Inspireret af sin afdøde mentor til at udforske livets store spørgsmål, kaster Will Smith sig ud i utrolige udfordringer i 100 dage: skiløb til Sydpolen, fangst af en kæmpe-anakonda, malkning af en giftig tarantel, bestigning af bjerge og dykning under isen på Nordpolen. Han vil drage fra pol til pol i selskab med forskere, opdagelsesrejsende og lokale eksperter.
I Sydpolens -70 graders kulde krydser Will isfelter, klatrer op ad klipper og møder fjerntliggende forskere, der afslører det offer, der ligger bag deres arbejde.
Trods sin livslange frygt for edderkopper, drager Will ind i Amazonas med Bryan Fry og Carla Perez for at stige ned i huler og udvinde tarantelgift.
Will slutter sig til den lokale Waorani-leder Penti Baihua i Amazonas for at lede efter verdens største slange: den gigantiske grønne anakonda.
Sammen med lingvisten dr. Mary Walworth og den lokale havøkolog John Aini rejser Will til det sydlige Stillehav på en ekspedition til en fjerntliggende ø, der er truet af stigende havniveauer. Det, der begynder som en udforskning af et utroligt havparadis, forvandles hurtigt til en sand åbenbaringsrejse for Will om hans egen historie, mens de optager et tabt sprog, der kun tales af fem personer.
Will rejser til kongeriget Bhutan på jagt efter hemmeligheden bag lykke, hvilket tvinger ham til at konfrontere nogle af de mest udfordrende øjeblikke i sit liv.
Will rejser dybt ind i Kalahariørkenen for at møde San-folket, en af de ældste jæger-samlergrupper på Jorden. For at opdage hemmeligheden bag deres vedvarende succes, må han slutte sig til dem på en jagt på et af de mest ugæstfri steder på planeten. Ledet af den lokale San-bushmanguide Kane Motswana, varer det ikke længe, før han indser, at han er fuldstændig uegnet til dette eventyr.
Den sidste del af Wills 100-dages eventyr er hans hidtil farligste mission: en ekspedition for at dykke under isen ved Nordpolen for at hjælpe polarøkolog Allison Fong med at indsamle banebrydende videnskabelige prøver. Men da en snestorm og en mekanisk fejl bringer missionen i krise, lærer Will, hvad det virkelig kræver at være en helt i det virkelige liv.
