Oprørere, rebeller, radikale, regelbrydere. Story of Vice er en dokumentarserie om usædvanlige personer, som beviser, at der kun kan ske forandringer, hvis man bryder reglerne. 4 personer, 4 perioder: Weegee, New Yorks første fotograf af gerningssteder, kaster lys over den organiserede kriminalitet under Forbudstiden, hvor gangsterbander bekæmper hinanden i New York. Hans fotos ændrer, hvordan politiet bekæmper kriminalitet. Som følge af racediskriminerende politibrutalitet kaprer Louis Moore et fly, Southern Airways Flight 49, for at få retfærdighed fra bystyret i Detroit. Hans mislykkede mission medfører omfattende reformer inden for sikkerhed i lufthavne og skaber opmærksomhed omkring dette problem. Alexander Shulgin, et geni inden for kemiens verden, bygger et hjemmelaboratorium, hvor han opfinder over 250 psykedeliske stoffer, inklusive et banebrydende redskab inden for psykoterapi kaldt MDMA. Men da MDMA slipper ud fra hans laboratorium og rammer gaderne som det narkotiske stof Ecstasy, går Shulgin i krig med Narkopolitiet for at beskytte sin største opfindelse. I dag er MDMA lægernes største håb i behandlingen af PTSD. Kevin Mitnick er den første "darkside hacker", der får omtale i 1980’erne for brug af sine evner inden for "social manipulation", da han vildleder FBI. Efter at være blevet fanget hjælper Mitnick regeringen med at forstå computersikkerhed, og han gør hacking til en respektabel karriere. Disse historier er tilsyneladende vidt forskellige, men de har en fælles tråd: Outsidere skaber opmærksomhed, som lynnedslag rammer de ned i en mørk underverden og skaber forandringer.