Lige efter 11. september blev USA rystet af endnu en dødelig terrorhandling, da breve med miltbrand blev sendt til intetanende ofre. Det anonyme angreb kostede fem liv og skabte panik. På trods af interne stridigheder mellem enheder og flere falske spor fandt FBI frem til en chokerende hovedmistænkt: En videnskabsmand fra det topsikrede USAMRIID-laboratorium med adgang til dødbringende patogener.
I Boca Raton, Florida, bliver en mand på mystisk vis syg og dør. Specialagent Matthew Ryker mistænker noget mere ildevarslende - et miltbrandangreb gennem vores post. Efterhånden som flere mennesker smittes, begynder han og hans hold at nærme sig morderen. Mikrobiolog Bruce Ivins sine egne teorier om, hvem der er ansvarlig, og vil gå langt for at sikre, at retfærdigheden sker fyldest.
Endnu et positivt tilfælde. Denne gang på 30 Rockefeller Plaza, da NBC's Tom Brokaw finder sin assistent inficeret af endnu et brev. Ryker har en anspændt samtale med byens borgmester, da han anmoder om at lukke bygningen. Samtidig er han under pres fra sine overordnede for at finde et motiv til angrebene. Bruce fortæller sin terapeut om sin voksende mistanke til sine kolleger.
Capitol Hill lukker ned, efter at en praktikant åbner et brev fyldt med miltbrand. Agent Dani Toretti ankommer til stedet og har sin egen teori om, at morderen er en ensom ulv. Efter opdagelsen af at angrebet kan være mere udbredt end tidligere antaget, undersøger Dani og Ryker et udbrud på en postterminal. På USAMRIID begynder Bruce at overveje, hvem han kan stole på.
Agent Moore sporer den postkasse, der er blevet brugt til at sende miltbrand-brevene, mens Ryker og Dani beder postinspektøren om hjælp til at finde ud af, hvor morderen købte konvolutterne. I mellemtiden får FBI mere at vide om Bruce Ivins tidligere tilbøjeligheder, efter at en tidligere kollega skaber bekymring i mikrobiologisamfundet halvvejs på tværs af landet.
Da Ryker og Dani begynder at udspørge Bruces kolleger, retter medierne og FBI deres fulde opmærksomhed mod den nye mistænkte, "Mr. Z". Efter at Bruce Ivins er blevet udsat for en løgnedetektortest, bliver Rykers hold overflyttet til nye Amerithrax-hold. Men bag lukkede døre har Ryker, Dani og Moore planer om fortsat at forfølge deres spor.
Sagen tager en drejning efter en gennemsøgning ved en mistænkelig dam. Bruce er følelsesmæssigt splittet, mens efterforskningens fokus fortsat ændrer kurs. Med en mistænkt udelukket får Ryder og hans hold hjælp fra en videnskabelig opdagelse. I mellemtiden begynder Bruce at bryde sammen, da presset fra FBI stiger.
