"The Hot Zone" er basert på bestselgeren til journalisten Richard Preston fra 1995 og forteller den skremmende og sanne historien om ebolavirusets inntreden på amerikansk jord. Dr. Nancy Jaax, veterinæren som jobber med amerikanske spesialstyrker, utsetter seg for livsfare da hun prøver å stanse utbruddet før det overføres til mennesker.
I Boca Raton i Florida blir en mann syk og dør på mystisk vis. Spesialagent Matthew Ryker mistenker at noe ondskapsfullt har skjedd, et miltbrannangrep i posten. Flere blir smittet, og nå jakter han og teamet på gjerningsmannen. Mikrobiologen Bruce Ivins har en teori om hvem som er skyldig, og han går langt for å få stilt ham til rette.
Man får et nytt positivt tilfelle i 30 Rock, der NBCs Tom Brokaw oppdager at assistenten har blitt smittet av et brev. Ryker prøver å få borgermesteren til å stenge bygget. Samtidig opplever han press fra ledelsen om å avsløre motivet bak angrepene. Bruce forteller terapeuten om mistankene til kollegaene.
Kongressen stenges etter at praktikanten til en senator åpner et brev med miltbrann. Agent Dani Toretti ankommer stedet og mener at morderen er en ensom ulv. Etter å ha oppdaget at det kan være et omfattende angrep etterforsker Dani og Ryker utbruddet ved et postanlegg. Ved militærets forskningslab lurer Bruce på hvem han kan stole på.
Agent Moore sporer opp postkassen som ble brukt for å sende miltbrannbrevene. Samtidig ber Ryker og Dani postverket om hjelp for å finne ut hvor morderen kjøpte konvoluttene. FBI blir kjent med Bruce Ivins' tendenser etter at en mikrobiolog og tidligere kollega varsler om saken.
Idet Ryker og Dani innleder utspørringen av Bruces kolleger, retter mediene og FBI oppmerksomheten mot den mistenkte "Mr. Z". Etter at Bruce Ivins har vært i løgndetektoren blir Rykers team flyttet til nye etterforskningsteam. Men i all hemmelighet vil Ryker, Dani og Moore forfølge sporet de allerede har.
Søket i en mystisk innsjø fører til en ny vending i saken. Bruce er preget idet etterforskningen endrer kurs. Man har utelukket en mistenkt, og så får Ryker og teamet hjelp av et vitenskapelig funn. Bruce begynner etter hvert å gi etter for presset fra FBI.
