The Hot Zone baseras på bästsäljaren från 1995 av journalisten Richard Preston och återger den fruktansvärda historien om hur ebolaviruset nådde USA. Dr Nancy Jaax, en heroisk amerikansk militärveterinär som arbetade med det hemliga SWAT-teamet, utsätter sig själv för dödlig fara när hon försöker förhindra utbrottet innan det sprids till den mänskliga populationen.
En man blir oförklarligt sjuk och dör i Boca Raton, Florida. FBI-agenten Matthew Ryker misstänker att den plötsliga sjukdomen är något mer illavarslande – en medveten attack med dödlig mjältbrandssmitta via posten. När fler personer smittas börjar Ryker och hans team jakten på mördaren. Mikrobiologen Bruce Ivins misstänker sig veta vem den skyldige är och vidtar drastiska åtgärder.
Ett nytt mjältbrandfall – den här gången i New York när nyhetsankaret Tom Brokaws assistent smittas via ett brev som skickas till NBC på 30 Rock. I ett spänt möte med borgmästaren begär Ryker att hela byggnaden spärras av. Samtidigt pressas han av sina överordnade om att hitta ett motiv till attackerna. Mikrobiologen Bruce Ivins berättar för sin terapeut om växande misstankar mot kollegorna.
Kapitolium avspärras efter att en praktikant till en senator öppnat ett brev med mjältbrand. Agent Dani Toretti anländer till parlamentsbyggnaden med en teori om att gärningspersonen är en ensamvarg. När man upptäcker att attacken kan ha många fler offer än man tidigare trott börjar Toretti och Ryker undersöka ett utbrott i en postcentral. På USAMRIID-labbet börjar Bruce undra vem han kan lita på.
Agent Moore hittar den postlåda som använts för att skicka mjältbrandsbreven, medan Ryker och Toretti söker hjälp på posten för att ta reda på var mördaren köpt kuverten. FBI får ny, oroande information om Bruce Ivins efter att en tidigare kollega, som nu arbetade i en annan del av landet, höjt varningsflagg.
När Ryker och Toretti börjar förhöra Bruce Ivins kollegor börjar nationell media och FBI rikta sin uppmärksamhet mot den nya heta misstänkte gärningsmannen "Mr Z.". Efter att Ivins genomgått ett lögndetektortest får Rykers team nya uppdrag i andra Amerithrax-team, men i hemlighet har Ryker, Toretti och Moore andra planer och fortsätter jakten på sin huvudmisstänkte.
En genomsökning av en misstänkt damm innebär en ny vändning i fallet. Bruce Ivins slits mellan olika känslotillstånd då fallet gång på gång ändrar riktning. Efter att en misstänkt kunnat skrivas av får Ryker plötslig hjälp av ett vetenskaplig rön. I takt med att FBI:s press på honom ökar blir Ivins alltmer otillräknelig.
